Der Film spielt in der fiktiven Alpenrepublik Zubrowska. Im Grand Budapest Hotel erlebt der gebildete und legendäre Concierge Monsieur Gustave H. (Ralph Fiennes) das pulsierende Leben der Goldenen 20er hautnah mit. Er bekommt mit Zero Moustafa (Tony Revolori) bald einen neuen Lobby Boy und führt seinen jungen Protegé in die Geheimnisse seines Berufes ein. Doch dann stirbt plötzlich die betagte Madame D. (Tilda Swinton) und die um ihr Erbe geprellten Hinterbliebenen sind mit dem letzten Willen der Verstorbenen nicht so ganz einverstanden. Gemeinsam werden Gustave H. und sein ihm loyal ergebener Lobby Boy in ein Abenteuer um ein gestohlenes Renaissancegemälde, ein riesiges Familienvermögen und die geschichtlichen Umwälzungen ihrer Epoche verwickelt (pr-text).